基于脂质的纳米粒子:制造和内联尺寸华体会体育平台表征

在药物开发中,脂基纳米颗粒(Lb-NPs)作为成功华体会双赢棋牌的转运体有许多应用华体会体育平台对于基因疗法的水溶性药物和寡核苷酸差。

脂质的主要优点是它们本身高生物相容性和生物降解性.此外,采用Lb-NP对活性成分进行包封的先进剂型,可以极大地促进药物在体内的靶向传递以及剂型的稳定性和贮存性。

最重要的目前的医疗应用包括华体会双赢棋牌癌症治疗学和一些当前的COVID-19疫苗

Lb-NP产品的开发和制造通常涉及复杂的过程,需要彻底了解和控制这些过程,以确保患者获得最佳和稳定的药物质量。因此,制造过程中的产品监控以及更广泛的概念过程分析技术(PAT) -在这个领域和纳米医学中变得越来越重要。在传统药物生产中,PAT的采用正在稳步增长纳米药物过程与产品表征- 一致性监测尺寸特性–由于亚微米的限制,以前不可能在线使用的粒度测定技术

空间分辨动态光散射

最近介绍了NanoFlowSizer仪器用人新颖的“空间分辨动态光散射”(SR-DLS)与传统DLS方法相比,在内联纳米化和前进前进前进,提供了突破。此贡献提供了LB-NPS的简要概述,其制造方法和挑战,并说明了新的SR-DLS技术如何提供重要的新洞察力,纳米医学过程的效率和附加值

脂基纳米颗粒的类型华体会体育平台

根据其结构,Lb-Nps可细分为脂质体、脂质纳米乳液(LNEs)、固体脂质纳米颗粒(SLNs)、脂质纳米颗粒(LNPs)和纳米脂质载体(NLCs),如图1所示。华体会体育平台

图1。不同类别的脂质纳米粒子概述。华体会体育平台不同类型中的粒子/液滴尺寸可以从〜50-500nm的范围内。图像信用:进程内LSP

脂质体

脂质体以“单片层囊泡”的形式(图1a),由一个通常是两亲磷脂的双分子层形成的外壳组成,包裹着一个内部水腔。他们是最多的成功的纳米给药系统提高常规药物的疗效,降低其毒性。它们的结构使其成为非常适合的药物载体,因为亲水药物可以被包埋在核心层,而疏水药物则被包埋在双层层中。

将药物掺入脂质体可以显着改善溶解度和稳定性。除了药物递送应用外,脂质体还可用作疫苗接种中华体会双赢棋牌的佐剂、医疗诊断和分析生物化学中的信号增强剂/载体、各种成分的增溶剂或支持基质,以及众所周知的化妆品中渗透增强剂的早期应用。

脂质这种

脂质这种(LNEs)由亚微米大小的脂滴(图1b)组成,在水溶液中由表面活性剂稳定以防止聚集和聚结。常用的医用脂滴主要由平均粒径<~500nm的植物脂滴组成,由磷脂稳定,用作静脉给药营养,无药物载体功能。

LNEs也作为承运人,例如。麻醉剂,癌症治疗以及其他难溶于水的物质,其中一些维生素和类似物质在制药、化妆品和食品工业中都有应用。华体会双赢棋牌均质牛奶和植物性牛奶产品在一定程度上可以被认为是添加了额外蛋白质成分的在线产品。

脂质纳米粒华体会体育平台

脂质纳米粒华体会体育平台(LNPs)有点像脂质体,但更专门用于封装各种寡核苷酸(RNA和DNA),见图1c。LNPs是目前最流行的非病毒基因传递系统,其重要性在最近使用LNPs作为mRNA载体的Moderna和辉瑞COVID-19疫苗中得到了体现。

与脂质体相比,LNPs可能缺乏外磷脂双分子层结构,而是表现出一种复合胶束状结构的阳离子脂质LNP的表面功能化也是一个重要的调节工具药物的治疗效果例如,表面磷脂的“聚乙二醇化”,以提供“隐形”效果,防止吞噬细胞(“杀伤细胞”)从循环中清除LNP1.或允许蛋白质表面官能化以允许高度特异性结合靶细胞。

固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体华体会体育平台

固体脂质纳米粒华体会体育平台(SLNS)和纳米脂质载体(缴送工作)。sln是由脂质构成的纳米载体,脂质在室温下是固体。它们可以被认为是晶体脂质基质,能够在脂肪酸链之间容纳药物或其他分子,(图1d)。

由于sln的一些限制,例如药物在储存过程中通过基质逃逸,载药效率降低,第二代被称为纳米结构脂质载体(图1e)。将固体脂类与少量液体脂类混合,在这些NLC配方中产生基质的结构重排,改善了它们在这方面的性能,同时保持了SLN的原始优势。

粒径的重要性

药物的吸收是lb - np在体内应用前需要考虑的最重要的标准之一。华体会双赢棋牌细胞对小分子的吸收主要取决于它们的运输机制和它们被细胞膜吸收(内吞作用)。使用LB-NPS作为运营商可以改善这两个过程,但它们的尺寸特征可能有很强的影响(表面功能化是另一个主要因素)。

小尺寸有助于载体在组织系统中的渗透和细胞吸收——内吞作用通常需要小于~100nm.Lb NPs的尺寸比所需的尺寸大细胞摄取减少,吞噬细胞清除或健康风险(例如血流中有大滴LNE),而结构过小则会对载药能力产生负面影响。

另外,均匀,窄尺寸分布导致较少的等离子体波动减少不良反应,达到最佳疗效. 因此,需要具有恒定和窄尺寸分布的药物载体系统来实现最佳的临床表现。

这使得受控精密制造药物载体系统极其重要。

脂基纳米颗粒的制备方法华体会体育平台

生产上述各种脂质纳米配方的方法包括低能方法,其中利用成分的热力学、溶解度和温度依赖性特性来创建纳米配方,以及利用高压、剪切和/或超声波能量输入的高能方法,从配方成分的初始粗略分散混合物中华体会体育平台生产纳米颗粒/液滴(“自上而下”方法)。对最常用的方法进行了综述2.

对于脂质体的制造,存在许多实验室规模和一些大规模的技术,包括超声、高剪切混合/高剪切分散/均质、膜挤压、超高压微流态化、微通道流动系统和(乙醇)喷射系统。

脂质纳米乳液可以使用低能方法(如溶剂扩散法)或高能方法生产,高压均质化(HPH,图2)由于设备选择范围更广,扩展可能性更好,因此最受欢迎华体会赞助里尔

脂质纳米颗粒以及SLN华体会体育平台和NLC也可以通过热或冷HPH或热/冷制备超声破碎法方法对于前者,也可使用微流体注射、溶剂乳化/蒸发或微乳液沉淀。

在所有这些制造方法中,各种各样的过程参数可能对Lb-NPs的大小、载药量和其他影响治疗质量的特性有显著影响。

下面是一长串的例子:关键过程参数'(CPPS)包括高能过程中的均质压力或超声功率和相关工艺温度,或用于溶剂扩散过程的溶剂混合物组合物或用于脂质体生产的乙醇注射方法(图2b)。除了CPPs,在开发过程中,配方参数也在调整中

清晰地产品描述为了应对这些变量,例如合理的升级和最终的生产控制,需要在产品开发过程中付出巨大的努力。

图2。两种制造方法的亮点(a)高压均质(Valvola_omogeneizzatrice.svg:Daniele Pugliesi衍生产品:Daniele Pugliesi,CC BY-SA 3.0(b)同轴湍流喷射法制备脂质体。(Costa,Antonio P.,“脂质体的连续加工以控制和预测物理性质”(2016年)。博士论文。1121。

PAT和实时粒径测量?

这个FDA定义过程分析技术作为一个系统,通过及时测量(即在加工过程中)过程中材料和工艺的关键质量和性能属性来设计、分析和控制制造。

拍拍的目标是提高流程理解在开发和制造方面确保稳定的最终产品质量,通过在线测量产品特性,为过程控制提供反馈,实现所谓的“基于质量属性的设计空间”。

除了提高产品质量和一致性之外,PAT也可以提高首件合格率,减少浪费,最大限度地减少批量拒收,并缩短生产周期.PAT对于连续制造过程也至关重要实时过程控制往往是必不可少的,而且是为了实现实时发布测试(' . .确保基于工艺数据的过程中产品和/或最终产品的质量,以便直接和安全地为患者放行产品。

而QbD方法显然开始被纳米药物所采用3.,直接在线测量,更不用说内联控制了粒度分布在开发和制造过程中缺乏,尽管事实上是这样的尺寸特性是一个主要的质量属性4.

纳米颗粒的内联尺寸的步骤:华体会体育平台

新颖的空间分辨动态光散射

大小描述目前,Lb-NPs几乎都是在从工艺和样品制备取样后进行离线操作,这带来了一些缺点,其中显著降低了效率和测量非代表性样品的风险。开发和制造Lb-NPs的离线纳米尺寸方法包括分析离心、电子显微镜、电阻脉冲传感或几种光散射方法等技术。

在后者中,基于分析的人布朗运动特别是悬浮的Lb-NPs是最常见的动态光散射(DLS).DLS测量由悬浮粒子的自然布朗扩散引起的散射激光的波动。华体会体育平台散射强度波动的频率取决于粒子的布朗扩散速率,而布朗扩散速率又取决于粒子的大小(小粒子比大粒子扩散得更快)。华体会体育平台尺寸特征因此可以从测量的强度波动谱中得到。

离线测量的缺点

在PAT的背景下,所有这些技术的缺点是它们的离线特性:它们都需要不同程度的样品制备(稀释是最重要的),不能(或很难)在流动条件下进行,往往没有所需的速度实时测量,并且测量几何结构不允许方便的过程集成。

标准数据链路,测量必须在(几乎)静态条件下进行,以确保测量的光波动仅由布朗运动引起,而不受液体流动的影响。标准的DLS方案也是如此限于低浊度(弱散射)样品避免测量多次散射光,同时相对高浊度悬浮液在工业过程(开发)环境中经常遇到。

为了克服这些限制,NanoFlowSizer研制成功5..该仪器采用创新的“低相干干涉术”,使空间解决动态光散射(SR-DLS)

SR-DLS不只是来自大体积的平均散射信号,它能瞬间解决样品中来自不同深度的散射光及其波动(图3)。这些数据包含了由于流动而产生的稳定运动和布朗运动的信息。

图3。传统DLS和空间分辨-DLS之间的差异。图像信用:进程内LSP

由于后者的贡献,可在以下条件下从SR-DLS测量中唯一提取:合适的流量条件并用于计算粒度特性(图4)。

此外,自动深度分析排除了多个散射光,可以使用浊度远远超过当前状态传统DLS的艺术,未经稀释。

典型的测量时间为几秒,从~ml/min到超过300L/hr的内联模块以及离线测量使该仪器成为PAT、纳米配方和工艺开发的理想工具。

图4。测量的深度分辨强度波动和纳米氟化器的专利分析方法提供了浑浊和流动悬浮液的粒度特性。图像信用:进程内LSP

纳米乳剂和脂质体应用华体会双赢棋牌

为了说明的好处NanoFlowSizer,图5显示了它如何在HPH法制备脂质纳米乳提供处理期间液滴尺寸特性的实时测量

高度混浊的乳剂(5wt%葵花籽油+ 1wt%水吐温)经历三个均质阶段,每个阶段都在固定的压力下。流量为9l /hr真正的内联测量很容易实现通过使用合适的流动单元使用仪器。

实时洞察液滴尺寸

图5b显示实时内联数据通过三个阶段的液滴大小,并与从取样等价物中获得的离线数据进行比较(使用仪器瓶适配器)。在工艺过程中液滴尺寸的连续可用和工艺参数的变化突出了仪器的附加值快速开发和理解流程(和配方,当调整成分),实时了解设计空间的最佳液滴大小。

图5。(a)用于LNE生产的均质化装置和电路的示意图(In-Process-LSP的设施)。(b)三个不同阶段的液滴大小和多分散性指数(表示大小上的扩散)的在线数据。t=0时的初始乳化液在200 bar下均质。图像信用:进程内LSP

脂质体流动分析

脂质体制造过程同样可用于内联大小调整使用这个工具。图6显示了浓缩脂质体分散体的大小特征,也使用HPH工艺制造,以不同的速度流过微流池。

这个仪器的柔韧性而光学技术使用专用模块在不同流量尺度之间进行切换,为通用应用提供了强大的优势。测量大小和多分散性是与流动无关的(如图5所示)。在图6b中,胞内的流速-从SR-DLS数据中同时获得,用于正确的大小分析- 显示为不同的速率。

SR-DLS特性的这一独特方面使真正的内联分级成为可能,而无需事先了解流程。

图6。(一)NanoFlowSizer仪器带有微流池适配器;(b)测量的脂质体粒径和多分散性指数作为流量的函数。(c)微流池中悬浮流动速度与深度的不同速率,同时从深度分辨强度波动中获得大小。图像信用:进程内LSP

总结

Lipid-based纳米粒子华体会体育平台在制药领域以及化妆品(和食品/中性药品)中形成一个非常有用的输送系统。

最近开发的LNP公式COVID-19疫苗强调Lb NPs的这一突出作用。由于纳米制剂的制造方法往往十分复杂,并且为了达到最佳性能(尤其是纳米药物)需要严格的尺寸规格,因此用于纳米悬浮液制造过程的在线表征和PAT变得越来越重要。

本文的研究表明,新型的SR-DLS技术NanoFlowSizer可在线实时测量流动和浑浊的Lb-NP悬浮液,从而克服了传统(DLS)方法在离线/在线测量方面的局限性。

的NanoFlowSizer首次启用完全无创的尺寸特征无样品制备的批量和连续Lb NPs工艺。它可以用于开发实验室、中试工厂或商业运营,通过一系列测量模块实现简单的过程集成和离线使用。

因此,这些仪器具有新颖的功能使纳米医学领域受益从典型的质量、效率和成本优势使用PAT的方法。

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图像信用:进程内LSP

参考文献

  1. S. Salmaso和P. Caliceti,“隐身性质改善药物纳米载体治疗效果”,“J. DISB DELIV。,卷。2013年,第1-19届2013年3月。
  2. P. Ganesan和D. Narayanasamy,“脂质纳米颗粒:用于口服药物输送的华体会体育平台固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体的不同制备技术、表征、障碍和策略,”可持续化学与制药,卷。6. elsevier b.v.,pp.37-56,01-Dec-2017。
  3. T. Bastogne,“纳米药品的质量设计 - 最先进的,”纳米医学:纳米技术、生物学和医学.2017年。
  4. S. Soares,J. Sousa,A. Pais和C. Vitorino,“纳米医生:原则,物业和监管问题”,化学前沿,第6卷,第2期8月,前沿媒体,p. 360,2018年8月1日。
  5. R.Besseling、M.Damen、J.Wijgergangs、M.Hermes、G.Wynia和A.Gerich,“用于浓缩流动纳米悬浮液实时在线尺寸表征的新独特PAT方法和仪器,”欧元。j .制药。科学。, 2019年第133卷。

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引用

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  • 美国心理学协会

    InProcess-LSP。(2021年3月11日)。脂基纳米颗粒:制造和内联尺寸表征。华体会体育平台AZoNano。于2021年3月23日从//www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5646检索。

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    InProcess-LSP。脂基纳米颗粒:制造和内联尺寸表征华体会体育平台AZoNano.2021年3月23日。< //www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5646 >。

  • 芝加哥

    InProcess-LSP。脂基纳米颗粒:制造和内联尺寸表征华体会体育平台AZoNano。//www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5646。(2021年3月23日生效)。

  • 哈佛大学

    InProcess-LSP。2021.基于脂质的纳米粒子:制造和内联尺寸华体会体育平台表征. AZoNano,2021年3月23日浏览,//www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5646.

评论

  1. Danny Naidoo. Danny Naidoo. 南非 说:


    希望你一切都好。我在南非。请告知是否有可能获得样品,以及我需要什么条件才能购买并成为南非的经销商。

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