高压均质过程中纳米乳液液滴尺寸的实时监测

相关性的Nano-Emulsions

乳化液是由分散在另一种非混相液体中的液滴形成的两相体系。许多乳剂由分散在连续水相中的疏水“油”相组成。

此外,大多数乳剂至少包含一种表面活性剂,以稳定液滴,防止其聚集和聚结,并帮助控制疏水液体是否分散在水相中,反之亦然1

乳剂最常见的功能是将不溶于水的物质以稳定的、精细的分散形式输送出去1,为制药、化妆品和食品/保健品的先进配方设计提供了许多机会。

Nano-Emulsion制造业

液滴的大小和大小分布(PSD)nano-emulsions对其流变性能、稳定性、功能性和安全性有重大影响2.为了优化这些性能并控制不同配方和制造设置的尺寸,设计了不同的制造方法。

我们这里关注的高压均质(HPH),可以追溯到20世纪初,奥古斯特·高林(Auguste Gaulin)发明了牛奶均质,目前是几种所谓的“高能”方法之一;其他包括微流化和超声3,4射流分散与高振幅超声5

在典型的HPH过程中,首先使用转子/定子均质法制备粗乳化液,然后在HPH中作为饲料使用。

在高压环境中,液滴通过一个小喷嘴,如图1所示,在高压(高达几kbar)下,液滴产生高剪切、液滴伸长和紊流波动,共同导致液滴分裂成更小的液滴。

决定能量输入的压力水平是调节液滴尺寸特性的主要工艺参数。而在HPH尺寸减小的机理理解方面已经取得了重大进展6在美国,浓缩乳剂仍然面临重要挑战7以及在实践中发现的复杂公式7

诸如“过度加工”、液滴分裂和聚结之间的竞争以及它们对表面活性剂性质和浓度的依赖等方面仍然知之甚少。

高压均匀化过程示意图。

图1所示。高压均匀化过程示意图。图片来源:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Homogenizing_valve.svg

实际上,在许多HPH过程中,乳化液需要经过若干道次才能达到单分散液滴(窄尺寸分布),而且该过程通常是在一个循环环路中进行的。

因此,对于不同时间点的液滴尺寸的仔细表征,对于开发目的或在扩大生产和制造过程中确保正确的工艺参数是必需的。

然而,传统的分级方法需要取样和稀释步骤,这带来了测量不具代表性样品的风险,阻碍了可能的过程控制,并需要投入人力时间。

样品的代表性对于不稳定(中间)乳状液的均质尤为重要,离线表征可能由于液滴的增长而导致不可靠的结果,而在工艺流程中,乳状液可能是动态稳定的。

这将在本文后面进行说明。因此,在线实时上浆是监测乳化过程最理想的方法。

实时粒度测量的过程分析技术

FDA将过程分析技术(质量通过设计的一部分,QbD)定义为通过及时测量(即在加工过程中)过程中材料和过程的关键质量和性能属性来设计、分析和控制生产的系统。

因此,PAT的目的是通过在线测量产品特性,提高对过程的理解,确保稳定的最终产品质量,理想情况下为过程控制和保证产品质量提供反馈(“基于质量属性的设计空间”)。

除了更好的产品质量和一致性,PAT还可以提高首通率,减少浪费,减少批次不合格率和减少生产循环时间。PAT对于连续生产过程也是至关重要的,实时过程控制是必不可少的,同时也有助于实现“实时放行测试”,以便为患者直接和安全放行产品。

而QbD开始被用于纳米器件8在美国,尽管尺寸特性是一个主要的质量属性,但一直缺乏尺寸特性的直接在线测量或控制9

纳米粒子的实时尺寸表征步骤华体会体育平台

空间分辨率动态光散射PAT工具

纳米乳液过程的尺寸表征目前几乎完全是离线进行的,使用如激光衍射、分析离心或传统的动态光散射(DLS)。

对于PAT来说,这些技术的缺点是它们的离线特性:它们需要不同程度的样品制备,不能(或很难)在流动条件下进行,实时测量的速度有限,测量几何形状不允许方便的过程集成。

标准DLS是最流行的离线工具之一。它测量由于雾滴的布朗扩散而引起的散射激光的波动;这些波动的频率反映了粒子扩散系数华体会体育平台D它提供了大小,d(和大小分布)通过斯托克斯-爱因斯坦关系,d = KBT /(3πη年代D),η年代溶剂粘度。

真正的内联测量不可能与各种当前的dll方案:它们需要(几乎)静态条件,以确保测量到的强度波动仅由扩散引起,而不受流动的影响,同时它们仅限于低浊度的样品,以避免多次散射,而在工业过程中,如均质化,往往会遇到相对较高的浊度。

为了克服这些限制,InProcess-LSP开发了NanoFlowSizer10,采用创新的“低相干干涉术”,使用近红外(1300 nm)宽带光,实现空间分辨动态光散射(SR-DLS)。

SR-DLS不仅仅是一个平均散射信号,它能瞬间解决样品中来自不同深度的散射光及其波动(图2)。这些数据包含了由于流动而产生的稳定运动和布朗运动的信息。

后者的贡献可以在合适的流动条件下从SR-DLS测量中提取,并用于获得尺寸特征(图3)。

此外,自动深度分析(不包括多种散射光)使得测量样品的浊度水平远远超过目前最先进的DLS(见图4)。

快速测量(~10秒)和内联模块,流量从~mL/min到超过300 L/hr,以及离线测量,使仪器的通用应用。华体会双赢棋牌

传统DLS与空间解析DLS。左:标准DLS仅检测平均散射信号右:SR-DLS检测散射光起伏,解析为深度函数。

图2。传统DLS与空间解析DLS。左:标准DLS仅检测平均散射信号右:SR-DLS检测散射光起伏,解析为深度函数。图片来源:InProcess-LSP

使用该仪器的过程监控是通过集成探头单元来实现的,探头单元与专用适配器连接,其中包括一个合适的流池(从毫米尺度到内径2英寸),进入过程流,以便在乳化液处理过程中直接测量。

因此,在流动过程中,在全浓度下,可以实时实现尺寸表征。这提供了关于乳化过程中和不同条件下液滴大小特征变化的“瞬时”和连续的信息。

该仪器可应用于从小型实验室/中试规模的工艺到全规模的生产管道。

NanoFlowSizer的测量深度、解决强度波动和专利分析方法提供了浑浊和流动悬浮液的粒径特性。中上部分为单、多次散射区;后者使用NFS算法进行有效过滤。中下部分显示了流动对相关函数的影响,由此可以分析布朗运动分量和流动。

图3。NanoFlowSizer的测量深度、解决强度波动和专利分析方法提供了浑浊和流动悬浮液的粒径特性。中上部分为单、多次散射区;后者使用NFS算法进行有效过滤。中下部分显示了流动对相关函数的影响,由此可以分析布朗运动分量和流动。图片来源:InProcess-LSP

适用的浓度/浊度范围

对于聚苯乙烯颗粒,NFS仪器可以操作的浊度范围如图4所示。华体会体育平台数据点显示不同浓度下的NFS大小测量值,与供应商指定的大小(水平虚线)匹配。

这条线表示在每个浓度下可获得的最大尺寸代表一个恒定的浊度水平,NFS可以获得足够的单次散射信号的最大值。用Mie理论和高浓度聚苯乙烯的“硬球”结构效应进行了计算11

虚线表示其他DLS技术的典型浊度水平,说明了NFS扩展的大小/浓度范围。注意,可达范围的形状/范围取决于色散光学特性,见图8b。

使用SR-DLS的聚苯乙烯标准品的粒度浓度制度。线是使用mie - percussive - yevick模型[11]计算的,[11]表示NFS和其他技术可获得的最大浑浊度。

图4。使用SR-DLS的聚苯乙烯标准品的粒度浓度制度。线计算采用mie - percussive - yevick模型11表示NFS和其他技术可访问的最大浊度。图片来源:InProcess-LSP

浓缩乳剂的相互作用效应

虽然图8显示了使用NFS可以测量相对较大的浊度样本(大尺寸/和或浓度),但众所周知,由于“拥挤”或高体积分数的其他相互作用,NFS测量的粒子扩散可以被修改。

测量到的扩散系数可以“作为这样的”用于定性过程监测,但为了直接定量衡量“阻碍因素”的校准,d / deff(φ)可以通过稀释收集的样品来建立。在这里deff(φ)“有效”尺寸是用体积分数衡量的吗φ,d在稀释后的容器中测量的实际尺寸( φ<0.01∼

请注意,解释“受阻扩散”的常见方法是使用广义斯托克斯爱因斯坦关系 d = KBT /(3πηD) 其中用乳液粘度代替溶剂粘度。众所周知,这种方法可能存在根本缺陷,可能只适用于特定情况12

材料和方法

介绍了两种不同乳化液系统的在线监测实例。第一种是模型油/水(O/W)乳状液,采用三种不同的油体积分数,最大为 φ= 0.22 ,每一个都在单独的运行中均质。

第二个例子采用不稳定的药物乳液体系,由分散在水相中的有机溶剂相组成(OS/W)。

图5显示了集成NFS的两种情况下的均质化电路的原理图。两者都由一个循环回路组成,在这个循环回路中,乳化液被连续地使用实验室规模的均质器进行均质。

在这两种情况下,均质器中乳化液的温升均被在HPH后放置的热交换器所减缓。在此过程中,通过集成在流池附近的传感器监测温度,并将其作为NFS的输入来计算适当的溶剂粘度。

在细胞内连续流动的不同均质过程中,利用NFS实时分析液滴大小。

(a)三种油水乳状液的配置(b)不稳定OS/W乳状液的均质配置。

图5。(a)三种O/W乳剂运行的配置(b) un的均质配置稳定的OS / W乳液。图片来源:InProcess-LSP

使用NFS作为PAT工具的一个重要方面是定位及其在过程中的集成。首先,必须获得与工艺/产品相关的液滴尺寸信息,这将影响液滴位置相对于HPH的选择。

其次,为了优化在线测量性能,层流,完全发展的流动没有脉动是必需的。由于HPH出口处的流动是脉动的,因此采用了两种不同的解决方案。对于油水乳状液的运行,NFS定位在HPH入口,这样可以测量油藏中乳状液的性质。

对于不稳定的OS/W均质,将仪器放置在换热器后,充分降低了脉动,并允许停止流动来研究乳化液的稳定性。

油水乳状液均匀化过程中液滴粒径的实时测定

配方和工艺说明

连续运行中使用的三种乳剂由纯化的葵花籽油(Sigma-Aldrich)组成φ0.055φ0.11φ0.22(5、10和20 wt%),在自来水中加入1 wt% Tween 20。每个原油乳化液首先在200bar均质,直到达到稳定的粒径和多分散性,之后压力逐级增加200bar,每次都是粒径特性不变,直至800bar。

图6显示了与图5a相对应的实际设置。的NFS配有3 / 4”内径流动池和视镜,通过HPH (Panda 2000, GEA)的流量约为8 L/h。乳化液通过NFS的流量由稳定的无脉动微齿轮泵提供。

在O/W乳状液均质过程中,使用NFS对液滴大小进行在线监控。

图6。在O/W乳状液均质过程中,使用NFS对液滴大小进行在线监控。图片来源:InProcess-LSP

交互效应评价

为了评估高体积分数对扩散速率的可能影响,在每个固定状态下从储层中采集样品。稀释系列的这些样品准备使用1%吐温溶液下降到浓度 φ< 0.005 并由NFS在小瓶中测量(无流量)。

此外,另一种纳米乳液(市售脂内乳,Z-av尺寸340 nm)在相同体积分数( φ= 0.22 作为最浓缩的向日葵油水乳状液,以评价“阻碍因素”的一致性 d / deffφ 在两种不同但相似的纳米乳液之间。

表面活性剂对溶剂粘度的影响

为了正确的数据分析,考虑了表面活性剂对溶剂粘度的影响。根据“琼斯-多尔”公式,有限浓度的吐温20可以增强这种粘度13ηs =η年代(c)。 为集中注意力( c0= 8.2毫米 >>临界胶束浓度) η年代(c0) =η年代,0 1.1η但有一部分Tw20吸附在液滴界面上,在均匀化过程中,随着液滴尺寸的减小,吸附量增加。

溶剂中的净“游离”Tw20浓度是根据液滴的比表面积计算的1 年代9φ/ d Tw20的比摩尔表面积一个T M= 3.6•10514,给 cφd) =c0−(9φ/T Md) .这使得液滴的大小依赖于溶剂的粘度 η年代(d) 以及Stokes-Einstein形式的隐式大小依赖性。用于实时转换扩散系数D对于液滴的大小,我们采用了近似的方法 η年代φd)≃η年代,0ηδφ)/ d] ,在那里 δφ 是与体积分数相关的偏移量。由此产生的转换 d(δη(φ)年代,0) +[kBT / 3πη年代,0D 可以集成在NFS系统的实时分析中吗2

脚注:

1正式S = 6φ/ d3、2d3、2索特平均直径。对于测量的多分散性水平,比值 d3、2 Z-av直径d是~2/3,给出规定的形式。

2这包括对温度的依赖δ(φ)η年代,0η

一种不稳定的药用OS/W乳剂的均质性监测

药物乳液由有机溶剂液滴(约3 vol%,有溶解的原料药)分散在水溶液中(添加剂对粘度的影响估计可以忽略不计)。浊度与上述5 vol% O/W乳化液非常相似。

使用Panda1000,流速约为20 L/小时,使用图5b中的设置均质和监测乳化液。在这里,NFS与1”流单元相耦合。在整个过程中,HPH的压力保持恒定。39分钟后,停止流动约4分钟,以检查无流动时乳化液的稳定性。

结果

油水乳状液的实时尺寸表征

图7a显示了5 vol% O/W乳化液压力分步变化的监测结果。在压力上升到400 bar后,观察到液滴尺寸(Zav)迅速减小,在50分钟内从c.a 450 nm下降到略低于350 nm,如图7a所示。

当压力增加到600 bar时,液滴尺寸减小到280 nm左右。将压力增加到800bar,大约30分钟后,液滴尺寸为250nm。从图7a中还可以观察到PDI从开始到结束的下降。图7b显示了不同时间点的PSD。

与接近结束时间点相比,在早期时间点可以观察到明显更宽的粒度分布。随着时间的推移,PSD变得更窄,平均峰值转移到更小的液滴尺寸。这些结果证实了均匀化过程中液滴大小和多分散性变化的预期。离线样品从储液库中采集,在玻璃小瓶中测量,无流量进行比较,如图7a中的圆圈所示,并确认实时在线数据。

(b)不同时间点的液滴粒径分布,不同颜色的线代表不同时间点(蓝色:±2 min -±60 min,绿色-红色:±70 min -±170 min)。

图7。(b)不同时间点的液滴粒径分布,不同颜色的线代表不同时间点(蓝色:±2 min -±60 min,绿色-红色:±70 min -±170 min)。图片来源:InProcess-LSP

图8a显示了从所有hph运行中获得的不同浓度下的终端“稳态”液滴尺寸数据,其中包含了11 vol%和22 vol%数据中的“扩散受阻”。不同体积分数的液滴粒径和分散性减小趋势相似,但浓度越大液滴粒径越大,分散性越小。

这些数据证明了SR-DLS在大范围浓度和存在流动的情况下测量样品的能力。图8b中纳米乳液的尺寸-浓度图(由乳状液光学参数计算,脂质RI=1.47)说明了三次运行过程中液滴的尺寸变化。

这三种纳米乳剂的浊度范围是其他DLS方法无法达到的。

(a)终端液滴大小和多分散性与均质压力的关系,这是通过对三种不同体积分数的HPH运行的在线监测得出的(b)与其他DLS系统相比,使用SR-DLS对脂质/水乳液进行上浆的粒径-浓度图。黑点对应的是不同体积分数的HPH运行过程中液滴的初始尺寸(顶部)和最终尺寸(底部)。

图8。(a)终端液滴大小和多分散性与均质压力的关系,这是通过对三种不同体积分数的HPH运行的在线监测得出的(b)与其他DLS系统相比,使用SR-DLS对脂质/水乳液进行上浆的粒径-浓度图。黑点对应的是不同体积分数的HPH运行过程中液滴的初始尺寸(顶部)和最终尺寸(底部)。图片来源:InProcess-LSP

交互效应评价

图9的结果表明,对于体积分数 φ= 0.055 由于扩散受阻造成的尺寸校正几乎可以忽略不计 φ= 0.109φ= 0.22观察到扩散显著减少。

因此,为了获得这些乳剂的定量粒度信息,必须应用阻碍扩散校正因子。对于这种类型的乳液,具有显著的多分散性和“排除体积”主导的相互作用,一个尺寸无关的校准因子可以充分(在~5%以内)将在线测量的浓缩样品中的扩散系数转换为实际液滴大小。

与最浓的葵花籽乳剂体积分数相等的脂内样品得到的校正因子非常相似,证实了相似配方校正因子的一致性。

为比较,本文还给出了根据不同体积分数的溶剂粘度与乳液粘度之比,由广义斯托克斯-爱因斯坦方程估计的校正因子。与实际观测的标度因子的差异表明,这种基于粘度的修正很难普遍地考虑扩散受阻。

从稀释和未稀释样品的比较中确定的浓缩乳剂定量分级的“阻碍扩散”校正因子。

图9。从稀释和未稀释样品的比较中确定的浓缩乳剂定量分级的“阻碍扩散”校正因子。图片来源:InProcess-LSP

不稳定OS/W乳化液均质性的监测

图10显示了有机溶剂/水乳状液乳化过程中纳米液滴的z均值在大约40分钟内的监测。在过程开始时,液滴的平均尺寸约为200 nm。随后液滴大小在长时间均匀化过程中出现微弱的减小,大约20分钟后变化最为明显。停止流动39分钟后,液滴大小由约170 nm明显增大到约330 nm。当重新开始流动时,液滴大小几乎立即减小,并开始回归到转向前观察到的缓慢减小趋势。

在使用NFS处理过程中测量的乳状液纳米液滴的z均值。在

图10。在OS/W乳化液均质和流动中断期间,使用NFS在线测量z -平均液滴大小。图片来源:InProcess-LSP

在转向之前(和之后)所看到的尺寸增加(和减少)并不是测量的假象:NFS算法为每个测量提供了流量和扩散(布朗)运动的独立分析,后者提供了尺寸特征。

这些数据清楚地显示了如何使用NFS内联监视功能来更好地理解具有复杂不稳定性行为的乳剂的均质化。

由于乳化液的不稳定性,在实际操作中无法对加工过程中的液滴大小进行可靠的离线测量。因此,在这种情况下,使用PAT工具进行尺寸表征尤其有价值。

结论

一种新颖的仪器NanoFlowSizer),并提出了内联纳米颗粒上浆方法,以实现快速和有效的过程控制和配方开发。

结果的快速监测nano-emulsion大小进化在两种类型的高压均质化的过程表明,(我)可以测量液滴大小的内联实时,不需要稀释,(ii)仪器允许的大小表征在标准方法失败的情况下如由于有限的稳定。

空间分辨率DLS提供的大的可访问浓度和浊度范围需要对未稀释样品中可能的扩散速率的影响有很好的理解。

这种影响,以及加工过程中的动态粘度变化,可以计算或经验确定和有效地纳入,以获得实时尺寸监测。

在加工过程中不断获取液滴/颗粒大小信息的能力,以理解和控制过程和配方参数,突出了该仪器从研发到商业制造的附加值。

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引用

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  • 美国心理学协会

    InProcess-LSP。(2021年3月19日)。高压均质过程中纳米乳液液滴尺寸的实时监测。AZoNano。于2021年3月19日从//www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5679检索。

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    InProcess-LSP。纳米乳液在高压均质过程中液滴尺寸的实时监测。AZoNano.2021年3月19日。< //www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5679 >。

  • 芝加哥

    InProcess-LSP。纳米乳液在高压均质过程中液滴尺寸的实时监测。AZoNano。//www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5679。(2021年3月19日)。

  • 哈佛大学

    InProcess-LSP。2021.高压均质过程中纳米乳液液滴尺寸的实时监测.viewed March 19, //www.quint-software.com/article.aspx?ArticleID=5679。

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